导读：阅微基因乳腺癌21基因检测已经帮助了许多淋巴结阴性、激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者选择术后治疗方案。然而，对于三阴性乳腺癌患者来说，预后效果较差，患者可选择的治疗方法非常有限。近日，波士顿儿童医院的华人研究人员通过双重靶向抗体引导纳米颗粒联合化疗药物使用，显著降低了小鼠癌细胞的生长速度、减少了癌细胞转移、改善了小鼠模型的存活率，且没有观察到副作用，相关成果发表于Science Advances杂志，详见正文。

       所有乳腺癌中约有15％至20％是三阴性，这意味着这些患者缺乏雌激素，黄体酮和2型人表皮生长因子的受体，因此是所有乳腺癌中预后最差的，可以选择的治疗方法非常有限。

       为了寻找能区分癌细胞和正常细胞的治疗方法，波士顿儿童医院的一组研究人员提出了一种新颖的精准医疗方法，通过双重靶向，抗体引导的纳米颗粒，进行现有的化疗药物治疗，能显著肿瘤靶向，减少癌细胞生长，以及转移，实验证明这能改善患有三阴性乳腺癌的小鼠模型的存活率，而且没有观察到副作用。

DOI: 10.1126/sciadv.aav5010

       这一研究成果发表于Science Advances杂志。这项研究由波士顿儿童医院Moses实验室华人学者郭鹏（Peng Guo，音译）和杨江（Jiang Yang，音译）领导完成。

靶向定制

       研究人员首先仔细筛选了非裔美国人和白种人三阴性乳腺癌细胞系，看他们是否携带了68种常见的癌症抗原。其中他们确定了经过测试的癌细胞系共有16种潜在靶点，经过进一步评估后，选择了两种最强的进行研究：ICAM1和EGFR，这是两种在癌细胞上富集的表面受体，在非癌细胞中很少见。

       接下来，研究人员确定了癌细胞上每种受体的相对数量和位置。在细胞系中，ICAM1与EGFR受体的比例很相近，分别为1.5：1和4.2：1。基于这些比例，他们设计了定制的脂质体，其中抗体以相应的比例靶向ICAM1和EGFR，这种技术称为互补靶向（complementary targeting）。

       “如果我们想要选择性地将药物输送到肿瘤中，使用两种靶标的协同作用明显优于使用单一靶标，”作者表示， “了解两个靶标之间的分子比率和组织是成功的关键。”

       双重互补脂质体，即dual complementary liposomes（DCL）也含有两种脂质分子——DOPC和DSPE-PEG-COOH，装载上阿霉素doxorubicin（一种FDA批准的乳腺癌药物），郭鹏和杨江指出这些脂质体具有乳腺癌细胞特异性，能结合在靶标上。

       “我们发现还有更多的化疗药物也能被特异性传递到癌细胞中，”郭鹏说，“这符合我们的目标，即减少治疗肿瘤所需的药物总量，减少化疗引起的三阴性乳腺癌患者的不良反应。”

遏制肿瘤和转移

       在小鼠中的实验表明，与游离的阿霉素相比，DCL能以40％的高比例更多的抑制三阴性乳腺肿瘤的生长，而且这还要优于仅针对ICAM或EGFR的脂质体。

       重要的是，脂质体也能识别并减少癌症肺部转移，这是三阴性乳腺癌死亡的主要原因。尽管小鼠是易于肺转移的类型，但是用双重靶向脂质体治疗的小鼠中没有一个发生转移，而用单独靶向ICAM1的脂质体处理的8只小鼠中的2只，以及单独靶向EGFR的脂质体处理的8只小鼠中的6只都发生了转移。用游离阿霉素治疗的8只小鼠中的5只也发生了肺转移，所有8只未治疗的对照也是如此。

寿命更长，而且无毒

       实验中最显著的差异其实是生存率。Kaplan-Meier曲线（下图）显示了不同处理小鼠的无转移存活，其中用DCL治疗的小鼠存活时间最长。

       研究人员还通过检查动物的器官和血液化学来测量不同剂量DCL的“脱靶”毒性。即使在最高剂量下，他们也没有发现肝脏或肾脏毒性的迹象。

       “癌症治疗的一个核心问题是如何设计区分癌细胞和正常细胞的治疗方法，以尽量减少副作用，”郭鹏说， “使用合理的方法选择靶标组合作为‘条形码'来识别癌细胞是一种尚未应用于三阴性乳腺癌的新方法。”

临床应用

       研究人员已经申请了他们的技术专利，这些技术可以作为一个平台，为其他癌症和疾病创造定制的治疗方法。由于脂质体-阿霉素制剂和ICAM1和EGFR靶标这些元件已经获得FDA批准，因此他们正尝试与公司合作，将这种方法应用于临床。