国际SMA关爱日 | “每一个小群体都不应该被放弃”
【2022-08-07】
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）这个罕见病，经2021年国家医保局“灵魂谈判”后，已广为大众所知。“每一个小群体都不应该被放弃”，这句话让很多人内心颇为触动。
图源：央视新闻视频截图
SMA的发病率约为1/10,000，位居2岁以内儿童致死性遗传病的首位。在我国，SMA的患者大概有3万，属于一个不被看见的群体。
SMA主要致病基因为运动神经元存活基因1（SMN1）7号外显子缺失或突变。由于患者SMN蛋白缺乏，神经功能受到影响，随着疾病进展，患者逐渐丧失运动能力，临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力和肌萎缩。
基于SMA的遗传学基础，其治疗目标是增加具有完整功能的SMN蛋白含量，主要策略包括：①通过调节基因表达，促成SMN2基因第7号外显子的转录；②使用病毒载体的基因替代治疗；③保护SMN蛋白，提高其稳定性；④曾在一些国家的临床实践中，对2型和3型患者经验性使用沙丁胺醇治疗，其疗效仍需进一步研究。
目前，关于SMA疾病修正治疗（Disease-modifying therapy，DMT）药物主要有20种，有5种治疗药物已进入临床试验阶段（PHASE1/2/3），还有3种药物已通过FDA批准上市，即渤健公司的Nusinersen（品牌名Spinraza）、罗氏公司的Risdiplam（品牌名Evrysdi，RG7916）和诺华公司的AVXS-101（品牌名Zolgensma）。
下面主要介绍已上市的三种SMA治疗药物。
Nusinersen
2016年全球首个SMA疾病修正治疗药物——Nusinersen（诺西那生钠注射液）问世，SMA患者“无药可医”的僵局才得以被打破。诺西那生钠是一种反义寡核苷酸（ASO），能通过碱基配对与mRNA结合，进而调控蛋白表达，作用于脊髓运动神经元。
2019年2月NMPA正式批准在中国上市，紧接着，2021年12月，国家医保局将诺西那生钠正式纳入医保。该药需要鞘内注射，首年注射6针，以后每年需注射3针。
临床效果研究
■ ENDEAR研究：治疗对象为1~7月龄1型SMA患儿，分为Spinraza治疗组和对照组。13个月的试验结果显示，Spinraza治疗组中部分患者可以实现头部控制（22%）、翻身（10%）和坐（8%）等运动能力，而对照组的患者无一可以做到；Spinraza治疗组39%的患者死亡或接受永久性呼吸辅助（对照组的比例为68%）[1]。
■ CHERISH研究：治疗对象为2~9岁的SMA患者，在接受Spinraza15个月的治疗中，HFMSE分数（评估运动能力的一种方法，大于3点被认为有临床疗效）平均提高了3.9点，56.8%的患者分数提高了3点；而未经治疗的患者的HFMSE分数下降了1点，只有26.3%的患者分数提高了3点[2]。
Risdiplam
Evrysdi是全球批准的首个口服SMA疗法，2020年8月被FDA批准用于治疗2月龄及以上儿童和成人SMA患者。2021年6月获国家药监管理局NMPA批准上市，用于治疗2月龄及以上SMA患者，这也是首个在中国获批治疗SMA的口服DMT药物。
Evrysdi是一种运动神经元生存基因II（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。该药是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，用于治疗所有类型（I型、II型、III型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
2022年6月9日，Risdiplam口服溶液进行了大幅度调价，价格下调为14500元/瓶，对于最大使用剂量患者（2岁及以上且体重20kg以上），Risdiplam年治疗负担将低于45万元。期待口服药Risdiplam能够早日纳入医保范围，提升药物的可负担性和可及性，给患者带来更多获益。
临床效果研究
Risdiplam在全球开展了4项国际多中心临床研究，中国也同步加入了其中两项关键性临床研究FIREFISH和SUNFISH[3-5]。
■ FIREFISH研究：针对1~7月龄1型SMA患儿中开展的全球多中心关键性临床研究，1型SMA患儿接受Risdiplam治疗至少3年的研究数据。针对1型患儿，Risdiplam治疗36个月时患者的存活率达91%（53/58），无支撑独坐的能力保持稳定，大多数患儿运动能力持续改善，且多数患儿可维持吞咽功能，住院次数也逐年减少[3,4]。
■ SUNFISH研究：针对2/3型2~25岁的SMA患者开展的关键性临床研究。结果显示，接受Risdiplam治疗的患者MFM32（评估运动功能量表）总评分相对于基线的变化显著大于安慰剂组，接受Risdiplam治疗的患者RULM（修订的上肢模块）总评分相较于基线的变化显著大于安慰剂组，治疗12个月后患者的日常生活独立能力得到较好的改善[5]。
基因治疗AVXS-101
还有一种针对1型SMA基因治疗药物AVXS-101已在2018年12月经FDA批准上市。AVXS-101是利用重组AAV9病毒载体将人SMN1基因的功能性拷贝递送至患者细胞内，使其表达SMN蛋白来治疗疾病。
这是全球首个治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法，国外定价212.5万美元（折合人民币约1300万元），也被称为“史上最贵药物”。不过，Zolgensma只需静脉注射一次即可，而且越早注射越有可能治愈。目前，Zolgensma已经在全球近40多个国家和地区获批。其中，Zolgensma于2020年被日本纳入医保，患者只需支付30%费用；后在2021年3月被英国纳入国家医疗服务体系。
近日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，诺华旗下治疗SMA的AAV基因治疗药物Zolgensma在中国递交的临床试验申请已获得临床试验许可，已经有包括北大医院在内的8个中心参加全球III期临床STEER研究，主要面向2~18岁初治2型SMA患者。
与此同时，国内药物治疗研究也紧追其步，2022年6月，CDE已经批准杭州嘉因生物针对1型SMA患儿自主研发的AAV基因疗法EXG001-307注射液的临床试验申请，这是国内第一个被批准进入注册临床试验的静脉注射治疗1型SMA的基因治疗。
我国现已有多家SMA诊疗联盟中心，比如西安市儿童医院、河南省儿童医院、江西省儿童医院、齐鲁儿童医院、复旦大学附属儿童医院等，这些医院的神经科可以对SMA患者进行疾病诊治、长期康复管理，集罕见病筛查、诊治、康复等一站式服务，为更多的罕见病患儿带来康复的希望。
每年的8月7日是“国际SMA关爱日”，期待在不久的将来，能有更多针对中国SMA人群的研究数据，来指导国内医生的临床诊疗，改善SMA患者的生存质量，造福更多的SMA患者！
参考文献：
[1] RichardS. Finkel et al. Nusinersen versus ShamControl in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377:1723-1732
[2] https://www.spinraza.com/en_us/home/why-spinraza/early-onset study.html
[3] Cure SMA. About SMA. 2018. Available from: http://www.curesma.org/sma/about-sma/.Accessed March 2019.
[4] Baranello G, Darras BT, Day JW, et al. Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2021;384(10):915-923.
[5] Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES, et al. Safety and efficacy of once-daily risdiplam in type 2 and non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SUNFISH part 2): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2022;21(1):42-52.
