PIK3CA写入最新乳腺癌2019 NCCN V.2指南
【2019-07-02】
导读：5月24日FDA刚刚批准了诺华公司（Novartis）针对PIK3CA基因突变的特异性PI3K抑制剂Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，随后NCCN于7月2日发布的乳腺癌指南2019年第2版（2019 V2版）中便将PIK3CA基因突变检测及PI3K抑制剂Alpelisib写入了指南，关于指南更新情况详见正文。
2019年5月24日，FDA批准了诺华公司（Novartis）的PI3K抑制剂Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是，这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂！
2019年7月2日，NCCN发布了乳腺癌指南2019年第2版（2019 V2版），较V1版重要更新为：新增了PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的特异性PI3K抑制剂Alpelisib。
▲ 2019年7月2日 乳腺癌NCCN V2.2019指南更新
01 乳腺癌 NCCN V2.2019 指南重要更新
NCCN乳腺癌临床实践指南（V2.2019）首次将PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的靶向药Alpelisib写入：
● HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者如果考虑使用Alpelisib，可以进行组织或血液的PIK3CA基因检测；● PIK3CA基因突变检测样本类型可以是肿瘤组织，也可以是外周血ctDNA（液体活检）。如果ctDNA（液体活检）检测结果是阴性，建议再用肿瘤组织进行检测。● 对PIK3CA基因突变且HER2阴性的绝经后乳腺癌患者，首选 Fulvestrant（氟维司群）+ Alpelisib 联合治疗方案（1类证据）。
▲ 重要更新：PIK3CA基因突变检测及Alpelisib联合治疗方案
▲ 如果考虑使用Alpelisib，可进行组织或血液的PIK3CA基因检测
02 乳腺癌 NCCN V2.2019重要更新依据
Alpelisib能够写入NCCN乳腺癌临床实践指南（V2.2019），主要还是基于SOLAR-1的研究结果：主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月，mPFS接近两倍。
SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变（或未突变）的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，分为PIK3CA突变组（n=341）和PIK3CA非突变组（n=231），分别接受 Alpelisib+氟维司群，或安慰剂+氟维司群治疗。
▲ SOLAR-1的研究方案
▲ PIK3CA突变组：mPFS 11.0个月 vs 5.7个月
▲ PIK3CA未突变组：mPFS 7.4个月 vs 5.6个月，无显著差异
▲ PIK3CA突变组：对比两组的ORR，可见Alpelisib+氟维司群的ORR显著更优。在可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。
03 PIK3CA基因突变发生率
PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常见的突变基因，占到40%左右。PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib是针对PIK3CA的基因突变，有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。
▲ PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右
04 PIK3CA基因突变检测方法
在FDA批准Alpelisib 上市的同时，还批准了Qiagen的 therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 作为其伴随诊断产品，以检测组织和/或外周血ctDNA（液体活检）中的PIK3CA突变。液体活检的检测结果为阴性的患者应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
▲ PIK3CA伴随诊断试剂盒信息
therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 采用 RT-PCR方法检测FFPET或外周血ctDNA中 PIK3CA基因 的11个位点突变信息：
● 外显子7：C420R；● 外显子9：E542K，E545A，E545D （1635G>T），E545G，E545K，Q546E，Q546R；● 外显子20：H1047L，H1047R，H1047Y。
*标红为主要突变类型
如果患者的FFPET或外周血ctDNA标本检测结果是阳性，即therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 试剂盒检测出一个或多个PIK3CA基因突变，那么这个患者将有资格使用PIQRAY （alpelisib）进行治疗。如果患者的外周血ctDNA检测结果为阴性，则应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
组织中常见PIK3CA突变类型：在SOLAR-1的研究中，therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 检测出肿瘤组织中的PIK3CA的突变类型主要有三种（对应8种突变信息），分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！
▲ 组织中PIK3CA常见突变类型
血液中常见PIK3CA突变类型：组织中这些PIK3CA的突变类型与2018年 Kuang 等人使用高灵敏度的液滴数字PCR（ddPCR）报道的血液cfDNA中的PIK3CA的突变类型一致，分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！
▲ 血液cfDNA中PIK3CA常见突变类型
总而言之，针对组织的PIK3CA基因突变检测难度不大，患者可根据经济条件选择适宜的检测产品内容（基因位点数）或平台（RT-PCR/NGS等）就可以了。但针对外周血ctDNA的检测，不仅需要考虑检测产品内容（基因位点数），还需要考虑检测的平台（RT-PCR/NGS/ddPCR等）及灵敏度、特异性等。
转自：基因talks
点击下载：乳腺癌2019 NCCN V.2指南
