导读|2015年在新英格兰医学杂志发表的NCT01876511研究结果表明，PD-1单抗治疗对MSI-H的mCRC表现出高缓解率，因此PEMBRO单抗治疗MSI-H的mCRC获得FDA突破性疗法认定。

NCCN Guidelines v2 2016：所有转移性结直肠癌也应该进行MMR或MSI检测。 2016年ASCO年会上发布的CheckMate-142，Ⅱ期研究的数据表明，MSI-H的mCRC患者不仅可从PD-1免疫治疗获益，而且对PD-1和CTLA-4联合治疗的临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1的疗效。

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摘 要

目的

探讨结直肠癌根治术后5年内骨转移的危险因素。

方法

回顾性分析2001年1月至2010年12月间第二军医大学附属长海医院肛肠外科收治的1 749例结直肠癌患者的临床资料，其中50例（2.8%）术后出现骨转移。分别采用χ2检验和Logistic多因素分析模型，对性别、年龄、肿瘤位置、术前血清癌胚抗原水平、肿瘤组织学类型、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、是否伴肺转移和伴肝转移等可能影响术后骨转移的临床病理特征，进行单因素和多因素分析。

结果

50例出现骨转移的患者中，男29例，女21例；≥60岁者28例。肿瘤位于直肠36例，结肠14例；腺癌43例，黏液腺癌7例；42例患者的肿瘤浸润深度为T3~ 4期，30例有淋巴结转移，14例伴肺转移，5例伴肝转移。单因素分析显示，肿瘤位置（χ2= 4.932，P= 0.026）、术前血清CA199水平（χ2= 4.266，P= 0.039）、淋巴结转移（χ2= 13.054，P= 0.000）和伴有肺转移（χ2=35.524，P= 0.000）是影响结直肠癌根治术后5年内骨转移的相关因素。直肠癌的术后5年骨转移率为3.6%（36/991），明显高于结肠癌1.8%（14/758）；术前血清CA199水平≥37 kU/L结直肠癌者发生骨转移率为4.9%（12/245），明显高于CA199水平<37 kU/L者的2.5%（38/1 504）；有淋巴结转移和伴肺转移的患者发生术后5年骨转移率分别为4.8%（30/627）和11.6%（14/121），明显高于无淋巴结转移1.8%（20/1 122）和无肺转移2.2%（36/1 628）的结直肠癌患者。Logistic多因素分析显示，肿瘤位于直肠（OR：0.508，95%CI：0.268~ 0.963，P= 0.038）、淋巴结转移（OR：2.291，95%CI：1.273~ 4.122，P= 0.006）以及伴有肺转移（OR：4.796，95%CI：2.473~ 9.301，P= 0.000）是影响结直肠癌根治术后5年内发生骨转移的独立危险因素。

结论

肿瘤位于直肠、有淋巴结转移以及伴有肺转移的结直肠癌患者术后5年内更容易发生骨转移。

正文

恶性肿瘤的转移是导致患者死亡的主要原因[1]。结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其主要转移至肝和肺，而骨和脑等部位转移的发生率较低[2]。Nozue等[3]对928例结直肠癌患者进行随访，仅1.3％的患者术后发生骨转移。骨转移导致的疼痛、恶性高钙血症、病理性骨折以及脊髓压迫等骨相关事件，严重影响患者生活质量[4]。评估结直肠癌根治术后骨转移的风险具有重要的临床意义。由于结直肠癌骨转移较低的发生率，国内外对这方面的文献报道较少。本研究回顾性分析结直肠癌患者的临床资料，以探讨结直肠癌根治术后5年内发生骨转移的高危因素。

资料与方法

一、病例纳入和排除标准

病例纳入标准：（1）术前经电子结肠镜、病理活检及腹部影像学检查诊断为结直肠癌；（2）行根治性切除；（3）术后病理证实为腺癌或黏液腺癌。

病例排除标准：（1）术前有明确的远处转移；（2）术前合并其他多原发肿瘤；（3）术后局部复发或3个月内出现远处转移；（4）失访。

二、研究对象

按上述标准，2001年1月至2010年12月间第二军医大学附属长海医院肛肠外科收治的1 749例结直肠癌患者被纳入研究。全组男性1 056例，女性693例，中位年龄61 (19~ 94）岁。直肠癌991例，结肠癌758例。50例（2.8%）患者发生骨转移，其中伴肝转移者6例；伴肺转移者14例；伴脑转移者2例；伴腹膜后淋巴结转移2例；伴肾上腺转移2例；全身广泛转移者1例，单纯骨转移者2例，伴有非肝肺的其他部位转移21例。

三、随访方法

术后2年内，每3个月随访1次；术后2~ 5年每6个月一次。通过电话、门诊复查（采用腹部或盆腔增强CT及胸部平扫CT复查，疑似患者采用骨发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT），必要时采用PET-CT检查进行随访，随访终点为发现骨转移或肿瘤死亡或随访满60个月，末次随访时间为2015年12月15日。

四、统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件处理分析数据。将患者性别、年龄、肿瘤位置、术前血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、术前血清CA199水平、肿瘤组织学类型、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、伴肺转移和伴肝转移共10项变量纳入单因素分析，采用χ2检验或精确概率法。将单因素分析中P < 0.05的变量纳入Logistic回归模型，进一步行多因素分析，P < 0.05表示差异具有统计学意义。

结果

单因素分析结果显示，肿瘤位置、术前血清CA199水平、淋巴结转移和伴有肺转移是影响结直肠癌根治术后5年骨转移的相关因素（均P < 0.05），见表1。Logistic多因素分析显示，肿瘤位置、淋巴结转移以及伴有肺转移是影响结直肠癌根治术后5年骨转移的独立危险因素（均P < 0.05），见表2。

讨论

骨转移是结直肠癌的晚期表现，既往患者还未出现骨转移便死亡。随着多学科综合治疗的运用，晚期结直肠癌的生存期有了一定程度的延长[5]。近年来结直肠癌骨转移的患者较过去有所增多。研究结直肠癌根治术后5年内骨转移的高危因素，可加强高危患者的骨骼部位复查，以便早期诊断。

Sundermeyer等[6]分析了1 020例结直肠癌患者，指出直肠癌骨转移发生率明显高于结肠癌。本组资料亦显示，肿瘤位置是结直肠癌根治术后发生骨转移的独立危险因素，直肠癌根治术后5年骨转移发生率（3.6%）高于结肠（1.8%），两者差异有统计学意义（P= 0.026）。可能原因是直肠中下静脉回流至下腔静脉，并密切关联无瓣膜的Batson椎静脉丛，此处血运缓慢，癌细胞易黏附形成转移灶，因此直肠癌更易发生骨转移[7]。

本研究对结直肠癌术后骨转移进行多因素分析，结果显示，淋巴结转移是影响骨转移发生的独立危险因素。本组无淋巴结转移患者的骨转移发生率为1.8%，明显低于有淋巴结转移患者的4.8%（P= 0.000）。Sun等[8]的研究表明，淋巴结分期高的结直肠癌患者术后发生骨转移的概率更大，结果与本组数据一致。Gunderson等[9]通过研究指出，淋巴结分期晚的结直肠癌患者发生远处转移的概率较大。对于伴有有淋巴结转移的患者，术后更易发生骨转移。

Roth等[10]对252例结直肠癌患者进行随访研究，结果显示结直肠癌骨转移一般发生在肝肺转移之后。本组资料显示，发生肺转移的结直肠癌患者更容易发生骨转移（P = 0.000）。分析其解剖原因，肺部转移瘤可经肺静脉进入左心房，随体循环进一步血行扩散至全身骨骼；同时，肺部转移瘤可直接侵犯胸肋骨及肩胛骨等胸部骨骼。因此，结直肠癌患者在发生肺转移后，更易出现骨转移。

本组资料的单因素分析显示，术前血清CA199水平是结直肠癌根治术后骨转移影响因素，而多因素分析却未确认这一结论，这可能与样本数量较小有关。术前CA199水平对评估局部进展期结直肠癌患者的预后具有重要价值[11]。但CA199水平与结直肠癌术后骨转移的关系，仍需大样本的研究。

参考文献

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[2] PortalesF, ThézenasS, SamalinE，et al. Bone metastases in gastrointestinal cancer[J]. Clin Exp Metastasis，2015, 32( 1): 7- 14. DOI: 10.1007/s10585-014-9686-x.

[3] NozueM, OshiroY, KurataM. Treatment and prognosis in colorectal cancer patients with bone metastasis [J]. Oncol Rep，2002, 9( 1): 109- 112. DOI: 10.3892/or.9.1.109.

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[6] SundermeyerML, MeropolNJ, RogatkoA，et al. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer，2005, 5( 2): 108- 113. DOI：10.3816/CCC.2005.n.022.

[7]刘放，丁秀杰，张菁茹，等． 大肠癌骨转移191例临床分析[J].中华普通外科杂志，2001，16( 6): 354- 355. DOI：10.3760/j.issn.1007-631X.2001.06.013.

[8] SunC, DengY, ZhouH，et al. Risk factors for the development of metachronous bone metastasis in colorectal cancer patients after curative resection[J]. Int J Surg，2015，21: 145- 149. DOI: 10.1016/j.ijsu.2015.07.706.

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[10] RothES, FetzerDT, BarronBJ，et al. Does colon cancer ever metastasize to bone first？a temporal analysis of colorectal cancer progression [J]. BMC Cancer，2009，9: 274. DOI：10.1186/1471-2407-9-274.

[11]陈蕾，姜北海，邸佳柏，等． 术前检测癌胚抗原和糖链抗原199对结直肠癌Ⅱ～Ⅲ期患者预后的判断价值[J]． 中华胃肠外科杂志，2015, 18( 9): 914- 919. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2015.09.016.

转载自《中华胃肠外科杂志》，第20卷第1期 第58页-第61页

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