“生而不凡”—— SMA
【2021-08-05】
6月17日，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序批准脊髓性肌萎缩症（SMA）口服药利司扑兰口服溶液用散（商品名：艾满欣，Evrysdi）在国内上市，适应症为2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症。至此国内共获批2款SMA药，利司扑兰为首款获批的口服治疗药物。你身边或许很少有坐立或者行走不能的SMA患者，却可能遍布这种致病基因突变的携带者。那么这种罕见的遗传病是怎样遗传的呢？我们又能否预防这种遗传病的发生呢？
SMA 发展时间线
SMA研究进展[1]
1891：Werdnig首次报道了SMA疾病[2]
1991：一种概括了三种SMA类型的共识分类方案被采纳[3]
1995：Melki 团队的研究发现，95%的SMA 由于5q13上SMN1的纯合缺失导致（这也开启了SMA动物模型的发展和靶向治疗方法提高SMN蛋白水平的研究）[4]
2007：SMA护理标准共识正式确立了SMA患者的临床治疗[5]
2016：第一款SMA治疗药物Nusinersen被FDA批准上市
2020：第一款SMA口服治疗药物Evrysdi被FDA批准上市
SMA 致病原因及临床表现
SMA为常染色体隐性遗传病。致病基因运动神经元存活基因1(SMN1)定位于染色体5q13区域，其编码的全长SMN蛋白在各组织细胞广泛表达，对维持运动神经元的正常功能非常重要。运动神经元传递来自大脑和脊髓的信号，告诉骨骼肌收缩，从而让身体移动。
然而，SMA患者的SMN1基因发生纯合缺失或突变，损害SMN蛋白的生成，导致脊髓前角α-运动神经元退行性病变和神经肌肉接头发育异常。因此，信号无法在大脑和肌肉之间传递，肌肉没有接受来自大脑的信号就不能收缩，许多骨骼肌变得虚弱和萎缩，导致脊髓性肌萎缩的症状。
SMA患者的基因缺陷和运动神经元障碍[6]
SMA主要表现为以四肢近端为主的进行性肌无力和肌萎缩。临床根据患者发病时间、运动达到的里程碑和临床表现细分为5个亚型。与SMN1高度同源的SMN2的拷贝数被认为是主要的预后因素，SMN2由于第7外显子c.840 C>T的碱基差异，导致约90%的SMN2 mRNA 外显子7被选择性剪接，产生的截断蛋白(SMN7)，在细胞内迅速降解，仅约10% 的SMN2表达全长功能蛋白，在SMA缺失SMN1基因时起剂量补偿作用。健康人通常携带两个SMN2基因拷贝，而SMA可能携带1到5个(或更多)SMN2拷贝，SMN2拷贝越多，疾病越轻。除外，其他许多未知因素也会导致不同程度的SMA。
根据发病时间、运动所达到的里程碑和临床表现进行SMA亚型的临床分类[7]
SMA 治疗药物
全球已有3款SMA药物获批上市，其中2款已在国内上市。目前仍有十余款药物在临床实验当中。
SMA药物管线 图片来源：美儿SMA关爱中心官网
三种药物的给药方式各有不同，Spinraza为多次鞘内注射，Zolgensma为单次静脉注射，近期刚刚在国内获批的Evrysdi为每日口服。但相同的是，三种治疗药物几乎都是天价，动辄每年百万元人民币，并非一般家庭所能承受。
已获批上市的药物信息
SMA 如何预防
SMA的人群携带率约为1/50。研究显示，98%SMA的SMN1双等位基因变异分别遗传自双亲，另2%患者有一个等位基因发生新生变异。SMA突变基因型主要有两类：95%由SMN1双等位基因纯合缺失所致，5%由SMN1复合杂合突变所致。SMN1缺失大部分外显子7合并外显子8共同缺失，少部分仅为外显子7缺失。
国内外均已出台了系列指南引导规范SMA出生缺陷的预防：
■ 2008年ACMG SMA携带者筛查指南推荐：因为SMA存在于所有人群中，因此所有夫妇都应进行无种族、地域差异的携带者筛查，尤其是怀孕前或孕早期的孕妇。
■ 2017年ACOG遗传病携带者筛查指南推荐：所有备孕或已孕的女性，都应进行SMA携带者筛查。
■ 2020年，中国出台了《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》，并指出SMN1基因为SMA基因诊断、产前诊断、胚胎植入前遗传学检测、携带者筛查的目标基因。
近年来我国政府高度重视出生缺陷的三级预防工作，随着三胎政策逐步放开，对于优生优育的目标提出了更高的要求，需要对出生缺陷患儿及早干预、预防。为避免SMA患儿出生，最有效的预防是积极进行孕前或孕早期SMA携带者筛查以及产前诊断。
SMA 基因检测技术
目前SMN基因检测的常用技术，主要包括以下三种：
■ MLPA：可准确检测SMN基因的拷贝数，但是实验操作繁琐，整个实验过程约24小时，且样本质量要求高，不适合作为临床常规检测。
■ qPCR：操作简单，可以准确检测0拷贝的SMA患者，但是对于检测SMN基因1个拷贝的携带者具有局限性，实验的重复性差。
■ 多重荧光pcr-毛细管电泳：通过设置内参基因和参考品，可准确检测SMN基因的拷贝数，分型结果与MLPA具有100%的一致性，并且具有操作简单、试剂成本低的优点。
8月7日为国际SMA关爱日，今年的主题为“爱无罕境 相伴一生”。经过一个多世纪的发展，由科学、医学、社会、家庭共同谱写了SMA的“史诗”，期待更多人关注到SMA这一疾病，为每一位“生而不凡”的SMA患儿提供更多关爱与支持。
在这里跟大家分享一个国内的SMA公益基金会：
美儿脊髓性肌萎缩症关爱中心（简称“美儿SMA关爱中心”），由患者家属与SMA三型患者共同发起。旨在推动中国SMA医疗事业的进步，帮助和关爱患者与家庭，科普宣传疾病知识，呼吁倡导高危人群中的携带者筛查和产检普及等方面做出努力。
美儿SMA关爱中心电话：400 6060 749 邮箱：info@meier.org.cn
参考文献
[1] Kolb SJ, et al. (2011). Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. DOI: 10.1001/archneurol.2011.74
[2] Werdnig G. (1891).Zwei fruhinfantile hereditare Falle von progressiver Muskelatrophie unter dem Bilde der Dystrophie, aber auf neurotischer Grundlage. Arch Psychiatr Nervenkr.
[3] Munsat TL. (1991).Workshop report: international SMA collaboration. Neuromuscul Disord. DOI: 10.1016/0960-8966(91)90052-T
[4] Lefebvre S, et al.(1995).Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90460-3
[5] Wang CH, et al.(2007). Participants of the International Conference on SMA Standard of Care. J Child Neurol.DOI: 10.1177/0883073807305788
[6] Van Alstyne M, et al. (2016). Advances in modeling and treating spinal muscular atrophy. Curr Opin Neurol. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000368
[7] Schorling DC, et al. (2020). Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy-New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. DOI: 10.3233/JND-190424
