导读：近日，美国癌症协会（AACR）年会于芝加哥举行，发布了多项关于CAR-T疗法在实体瘤治疗中的最新进展。其中，康奈尔医学院的研究人员通过对林奇综合症患者的编码区微卫星进行筛选，找出能够激发强力免疫反应的新抗原作为肿瘤疫苗，该疫苗显著降低了试验小鼠肠道肿瘤负担，并且提高小鼠的生存期。阅微基因肿瘤微卫星不稳定检测可实现对Lynch综合征的筛查。

文 | 药明康德

       在癌症免疫疗法领域，对CAR-T疗法和肿瘤疫苗的研究也取得了可喜的进展。CAR-T疗法虽然在治疗血液癌症方面取得了出色的疗效，但是如何有效治疗实体瘤仍然是研究人员需要解决的挑战。在今年的AACR年会上，我们也看到了这方面的进步。

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贝勒医学院，德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院

       Shoba Navai博士是贝勒医学院，德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院的细胞和基因疗法中心的儿科教授。她和她的同事使用靶向HER2的CAR-T细胞对10名复发/难治性HER+肉瘤患者进行了治疗。这些患者已经接受过高达5次的补救性疗法（salvage therapy）的治疗，属于非常难于治疗的患者。

       这项研究发现，接受CAR-T疗法的10名患者中有8名患者接受的CAR-T细胞在体内增殖。其中一名患有横纹肌肉瘤并且出现骨髓转移瘤的儿科患者达到完全缓解（CR），缓解期持续了12个月后疾病复发，再度接受CAR-T疗法后她的CR已经持续了17个月。另一名骨肉瘤儿科患者也达到完全缓解并且缓解期已经达到32个月。

纪念斯隆凯特琳癌症中心

       在纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项1期临床研究中，研究人员使用名为lcasM28z的CAR-T细胞对恶性胸膜间皮瘤患者进行治疗。这种癌症是一种侵袭性非常强的肺癌。LcasM28z是一种靶向间皮素（mesothelin）的CAR-T细胞疗法，同时在细胞中加入了可以关闭CAR-T细胞功能的安全开关。

       在这项试验中，21名患者接受了CAR-T疗法的治疗，在38周之后，其中13名患者的外周血中依然持续存在CAR-T细胞，而且这些患者体内间皮素相关肽水平下降50%，并且成像研究显示肿瘤出现缩小。

Imvax公司

       在癌症疫苗领域，Imvax公司公布了该公司开发的创新自体肿瘤细胞疫苗IGV-001在1b期临床试验中的积极结果。IGV-001是一款针对多形性胶质母细胞瘤的肿瘤细胞疫苗。它将从患者大脑中切除的肿瘤组织与抑制肿瘤增生的反义分子混合，然后包裹在一个允许大分子渗出的渗透室（biodiffusion chamber）中植入患者的腹部。这会通过多种机制增强患者免疫系统对肿瘤抗原的反应。在植入48小时之后，渗透室被取出，完成疫苗接种过程。这一创新疫苗已经被美国FDA授予孤儿药资格。

       在这项试验中，患者接受不同剂量的疫苗接种，接种完成6-8周后，开始接受标准疗法的治疗。试验结果表明，接受最高剂量疫苗接种的患者，中位总生存期达到21.9个月，高于历史上只接受标准疗法患者的表现（14.6个月）。这些患者的PFS达到10.4个月，也高于只接受标准疗法的患者（6.9个月）。

康奈尔医学院

       康奈尔医学院的研究人员汇报了他们使用基于新抗原的癌症疫苗治疗林奇综合症（Lynch Syndrome）的临床前结果。林奇综合症是一种遗传性疾病，患者在一生中有70-80%的风险患上结直肠癌，同时患上其它类型癌症的风险升高。林奇综合征患者携带的基因突变阻碍DNA损伤修复的正常进行，从而导致基因组中出现富集突变的编码区微卫星（coding microsatellite）。这些编码区微卫星能够生成新抗原，它们可以被患者的免疫系统识别，但是通常不能激发足够的免疫反应来防止癌症的发生。

       研究人员对林奇综合征患者的编码区微卫星进行了筛选，并且找出能够激发强力免疫反应的新抗原作为肿瘤疫苗。在小鼠试验中，将这些肿瘤疫苗注射到模拟林奇综合征的小鼠体内，能够显著降低小鼠肠道肿瘤负担，并且提高小鼠的生存期。未接受过疫苗接种的小鼠平均肠道肿瘤负担为61 mg，总生存期为241天，而接受过疫苗接种的小鼠肠道肿瘤负担为31 mg，总生存期为380天。

       临床中多种实体瘤均存在MSI，以子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌中MSI-H患者较多。阅微基因肿瘤微卫星不稳定检测使用专利复合扩增体系，以国际公认的“金标准”多重荧光PCR-毛细管电泳法检测MSI状态，检测时间短、内容全面、直观易读、检测经验丰富，适用于PD-1用药指导、II期结直肠癌的用药指导和预后预测以及Lynch综合征的筛查。

参考资料：

[1] AACR: After blood cancer successes, CAR-T treatments see inroads for solid cancers. Retrieved April 1, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-after-blood-cancer-successes-car-t-treatments-see-inroads-for-solid-cancers

[2] Cancer preventive vaccine showed promising results in preclinical model of Lynch syndrome. Retrieved April 1, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/aafc-cpv032519.php

[3] Imvax Announces Positive Results from Clinical Trial of Novel IGV-001 Autologous Cell Vaccine in Treating Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Retrieved April 1, 2019, from https://www.apnews.com/Globe%20Newswire/7b54d703752ec0b4474ecc28db562391